El río Santiago durante décadas recibió las aguas extremadamente contaminadas del río Lerma y el Lago de Chapala, si bien ha dejado de fluir el agua de Chapala al río Santiago. En un cauce que fluye con mucho menor cantidad de agua siguen siendo vertidos todo tipo de residuos procedentes de los grandes corredores industriales de Guadalajara y las regiones de El Salto y Tlajomulco (industria automotriz, química, agroquímica, maquila, alimentos, etc.), así como los desechos metabólicos de la ciudad de Guadalajara (basura municipal, incineración de basura, aguas negras en la presa de El Ahogado). El Salto concentra adicionalmente infraestructuras claves como la TAD de PEMEX y el centro penal de Puente Grande, mientras el alto río Santiago también recibe las descargas de las haciendas tequileras del tributario río Zula. Todo lo cual ha convertido al alto río Santiago en uno de los peores sumideros de descargas tóxicas del país.
Región de Emergencia Sanitaria y Ambiental (RESA) Cuenca del alto Santiago (Poncitlán, Juanacatlán, El Salto, Tlajomulco, etc.)
Zona devastada por la fuerte actividad industrial de ramos como: la agroindustria, textil, alimentaria, química, automotríz, entre otras. Ha disparado las enfermedades como insuficiencia renal, cáncer, neurodegenerativos, entre otras.